诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
视频连线“东西南北中”，习近平表达的新春心愿******
(近观中国)视频连线“东西南北中”，习近平表达的新春心愿
中新社北京1月19日电 题：视频连线“东西南北中”，习近平表达的新春心愿
中新社记者 黄钰钦 梁晓辉
“‘每逢佳节倍思亲’。新春佳节，我更牵挂基层的干部群众。”中国农历春节即将到来之际，中共中央总书记、国家主席、中央军委主席习近平18日通过视频连线看望慰问基层干部群众。
1月18日，中共中央总书记、国家主席、中央军委主席习近平在北京通过视频连线看望慰问基层干部群众，向全国各族人民致以新春的美好祝福(拼版照片)。新华社记者 谢环驰 李涛 摄春节在中国人心中有着特殊的意涵。过去十年，每到春节前夕，习近平都会走基层、问冷暖，听民声、送祝福。今年以视频方式连线黑龙江、福建、新疆、河南、北京、四川等地，习近平说，“看的地方更多，东西南北中都有，虽然隔着屏幕，但我依然能感受到全国各地浓浓的年味，感受到大家的幸福和喜悦”。
连线中，从防疫一线的医务人员到福利院的老年朋友，从能源保供企业的员工到高铁站员工、旅途中的旅客……习近平与他们一一对话，关切民生冷暖、表达新春心愿：“我最大的心愿，就是大家都能欢欢喜喜过好年。”
关注老年人和农村防疫
当前，新冠疫情防控进入新阶段，依然处在吃劲的时候。习近平十分关心疫情防控和患者救治工作。视频连线中，他首先同医护人员和住院患者交流，详细询问防控措施优化调整后发热门诊接诊、重症救治、药品配备和患者康复等情况。他既为现阶段疫情防控划出重点，强调“保健康、防重症”，也为每一个人加油鼓劲，表示“曙光就在前头，坚持就是胜利！”
1月18日，中共中央总书记、国家主席、中央军委主席习近平在北京通过视频连线看望慰问基层干部群众，向全国各族人民致以新春的美好祝福。这是习近平通过视频连线，同黑龙江省哈尔滨医科大学附属第一医院的医护人员亲切交流。新华社记者 李涛 摄中国疫情防控重心已从防感染转移到医疗救治，老年人群等是防护的重点人群，而医疗资源相对薄弱的农村更是疫情防控的难点。习近平指出，“老年人是当前疫情防控的重中之重”，“我最担心的是农村和广大农民朋友”。
由此，习近平要求养老院、福利院等要加强与医疗机构的配合，推进疫苗接种。他还特别强调，要坚持像脱贫攻坚那样，“五级书记”抓农村防控。
“人民至上，生命至上”，中国疫情防控始终坚持的理念，转化为一项项具体的部署，护卫民众的“身体健康”。
“菜篮子”“米袋子”“果盘子”
“民以食为天”，过去十年，从兰州市城关区五泉菜市场，到锡林浩特市楚古兰街道爱民社区超市，再到昆明新春购物博览会年货街，在习近平的新春足迹里，“菜篮子”“米袋子”“果盘子”等事关民众幸福感的事情，是他格外关注的内容。
1月18日，中共中央总书记、国家主席、中央军委主席习近平在北京通过视频连线看望慰问基层干部群众，向全国各族人民致以新春的美好祝福。这是习近平通过视频连线，同北京新发地农产品批发市场的商户和采购年货的群众亲切交流。新华社记者 申宏 摄此次视频连线中，“食”又一次成为习近平关心的重点。他通过视频看望慰问北京新发地农产品批发市场留守的商户和采购年货的群众，详细询问市场运行、批发价格、食品安全等情况。习近平强调，要丰富节日市场供应，确保数量充足、品种丰富、质量放心、价格稳定，“让人民群众开开心心、安安心心过大年”。
“菜篮子”“米袋子”“果盘子”，事关千家万户。“小餐桌”上的粮油肉蛋奶，折射的更是“大民生”。
确保群众温暖过冬
春节是万家团圆的日子，为了守护万家灯火，许多人在平凡岗位上默默坚守。眼下，中国正处于冬季用能高峰期，能源保供事关民生冷暖。
“春节期间，你们如何抓安全生产、确保平稳供气？”视频连线中，习近平同塔里木油田公司轮南油气储运中心西气东输第一站克拉集气区员工交流，叮嘱他们要站好岗、供好气，“保障人民群众度过一个欢乐祥和的春节”。
1月18日，中共中央总书记、国家主席、中央军委主席习近平在北京通过视频连线看望慰问基层干部群众，向全国各族人民致以新春的美好祝福。这是习近平通过视频连线，同塔里木油田公司轮南油气储运中心西气东输第一站克拉集气区员工亲切交流。新华社记者 翟健岚 摄在中国的能源版图中，塔里木油田颇具代表性，它是中国陆上第三大油气田，也是“西气东输”的主力气源地，为南疆和下游沿线15个省区市民生用气提供保障。塔里木油田的正常运转，确保着千家万户的温暖过冬。
由一地及全国，习近平强调，要坚持全国“一盘棋”，精心组织调度，全力做好煤电油气保供稳价工作，做好应对极端寒潮天气的准备，守住民生用能底线，确保群众温暖过冬。
春运是一件大事
中国春运，被外界称为“世界最大规模的年度人口迁徙”，今年春运是疫情防控进入新阶段后的第一个春运，官方预计客流总量约为20.95亿人次。
“防疫措施落实得怎么样？春运治安采取了哪些措施？”习近平视频连线看望慰问郑州东站铁路客运干部职工，关切人们的旅途情况，并提出排查治理安全隐患、引导出行相对集中人员、最大限度降低交叉感染几率等具体要求。
1月18日，中共中央总书记、国家主席、中央军委主席习近平在北京通过视频连线看望慰问基层干部群众，向全国各族人民致以新春的美好祝福。这是习近平通过视频连线，同郑州东站铁路客运干部职工和旅客亲切交流。新华社记者 燕雁 摄作为中国最大的高铁站之一，郑州东站今年春运期间预计旅客发送量337万人次。面对这一反映中国春运总体情况的“样本”，习近平特别强调，春运是关系人民群众切身利益、关系经济发展和社会稳定的一件大事。交通运输部门要“确保人民群众平安健康出行，确保重点物资运输畅通有序”。
大国之大，也有大国之重。习近平曾说，千头万绪的事，说到底是千家万户的事。在外界看来，无论是每逢新春“到基层走一走，同大家拉拉家常”，还是此次视频同时连线“东西南北中”，习近平对“千家万户事”的牵挂和新春心愿，传递着不变的初心——“民之所忧，我必念之；民之所盼，我必行之”。(完)
